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癌症之后谁是人类未来杀手?

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王晓东(北京生命科学研究所所长)

我们三个人的名字经常连在一起。但今天是我们三个人第一次同台讲演。

施一公可能对未来期望更宏大一点,我和饶毅对未来学的观念更一致。在做科学的时候,我们最怕的是比实验结果多看了一步,或者多想了一步,多一点wishful thinking(痴心妄想)。那会把我们引到邪路上去。

今天,我也站在未来学的台上,讲一下自己对未来的一点感受。这个感受从哪里来?上个世纪末,我在Science杂志看到一篇文章,里面有非常大胆的预测。我看到后,觉得写文章的人实在太大胆。上个世纪,人类最大的杀手将会因为这个原因离开世界,那就是心血管疾病,包括心脏病和中风。那篇文章预测,随着我们跨入这个世纪,这个疾病将不会是人类的第一杀手。在新世纪,我们对心血管疾病确实有了非常好的治疗办法和手段。现在包括在中国和美国,因为心血管而离开世界的可能性比癌症要小。是什么样的科学发现让这样一个预测成为现实?

我现在想跟大家分享一下,可能科学内容会稍微多一点,但是跟刚才施一公和饶毅讲的比起来非常简单。

其实能够造成这个预言实现就是这样一个实验,这是一个非常简单的科学实验,横轴是时间,竖轴是描述我们人体细胞里合成胆固醇酶血的活性。从我们人体皮肤上取一块小的细胞,长在体外的玻璃皿,养细胞要加营养,包括脂类胆固醇营养,细胞才能增长。这个曲线就是在一个正常细胞里,如果将胆固醇营养去掉,它自己合成胆固醇的酶活性随着时间逐渐上升。同样把胆固醇加回去,合成量会减少,这在生物学里是最简单不过的反馈调控。

这个实验关键在于上面两个空心的线,这两个线跟我们正常的细胞表现完全不同,这两个线不管你外加多少胆固醇,内部合成胆固醇的活性是不变化的,是恒定的。为什么?因为这个细胞是从一个病人身上过来的。这个病人其实是一个非常非常稀少的病人,可能在百万人里才有几个,这类病人血里的胆固醇比我们正常人的胆固醇可能要高5到6倍。所以他在很小的时候,他的关节处就会长出脂肪瘤,他的心血管会被堵塞,十几岁就会造成心脏病而去世。

为什么这个病人的细胞对外界胆固醇不反应,而我们正常人的会反应?随着实验的观察,最后知道人体胆固醇的调节其实有两条通路。一方面,我们身体细胞胆固醇含量是固定的,不变的。它的来源有两种,一种是内源,我们可以自己从小分子合成;一种是外源,通过我们吃的食物运进来。实验告诉我们,这些胆固醇的营养进入细胞,是由一种特殊的蛋白运送进来的。以前我们对胆固醇的认识,认为营养这样的东西是可以随意进入细胞,因为我们每一个细胞都需要营养,所以营养进细胞应该是非特异的。怎么才能有非常特异的蛋白?图中这个小朋友就是特异的蛋白基因突变了,所以他不能够生产出运送胆固醇特异的受体。他自己本身内源胆固醇的合成就会非常非常的高。

所以这个实验的发现,内源胆固醇和外源胆固醇的调节是互相牵制的。如果外源能够进来很多,内源就不需要生产;如果内源生产很多,外源也不需要进来。这个非常非常简单的实验,其实给我们怎么样调节胆固醇提供了一个非常清晰的思路——如果我们能够把我们细胞里内源合成胆固醇的活性用化学的办法降下来,我们从外源,从血里吸收胆固醇的能量就提高了,这样我们就可以把血里胆固醇降下来。

这就是我刚才说的一个示意图。其实我们身体里代谢胆固醇也有两种方式,一种方式通过吃食物,小肠吸收,经过肝脏进入血液。血液里的胆固醇含量和心脏病是直接相关的。肝里的胆固醇可以通过胆汁的形式排出去。所以,我们怎么样能够调节身体里胆固醇的变化?那就是通过抑制细胞内,尤其是肝里自身内源的合成,这样把血液里的胆固醇更多吸收到肝,通过胆汁排出去。这种化合物在上世纪末发展成了一类药物,我们叫他汀类药物,这种药物现在每天上千万人在吃,这种药物成为一个很重要的原因,使预言实现了,心脏病发病率不再成为我们第一杀手了。心脏病发病率随着他汀类药物的使用逐渐降下来。

相比较而言,癌症在过去很多年它是一个平的曲线,所以为什么我们现在多数人是因为癌症而离开这个世界。我在这边可以预测,因为最近在癌症研究和治疗方面有非常新颖的突破。我们可以想象可见的将来,癌症的曲线也会下来。我们真正需要担心的是阿尔兹海默这个曲线。虽然现在它还是平的,随着把心脏病这种跟年龄相关的病治好,随着我们年龄越来越大,阿尔兹海默病的增长肯定是越来越高。我们如何治疗这样的疾病,我们目前完全看不太清楚。当然,施一公教授最近解析了一个跟这个很有关系的蛋白的结构,可以给我们指出一些方向。怎么样把这个问题再进一步解决,目前还看不到,我们也希望能有一个科学的发现,像我跟大家讲的胆固醇调节的发现,使最后这个问题也能得到解决。

(本文系作者1月20日在未来论坛创立大会上的讲演,《赛先生》记者陈晓雪整理。)

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